Η Ρόδος υποκύπτει στις δυνάμεις του τάγματος των Ιωαννιτών ιπποτών, που εκδιωχθέντες από τους Αγίους Τόπους αναζητούσαν μια νέα έδρα.
Μετά την εκδίωξή τους από το μεγάλο φρούριο της Άκρας, οι ιππότες του τάγματος του Αγίου Ιωάννη των Ιεροσολύμων κατέφυγαν προσωρινά στην Κύπρο, όπου συνέχισαν να νιώθουν έντονη την απειλή του μουσουλμανικού στοιχείου, έχοντας και τεταμένη σχέση με τον βασιλέα της Ιερουσαλήμ, Ερρίκο τον 2ο των Λουζινιάν, στον οποίο ανήκε το νησί. Έτσι, ο νέος Μέγας Μάγιστρος του τάγματος, Foulques de Villaret, αναζήτησε άλλο ορμητήριο για τις δραστηριότητες του τάγματος και το βρήκε στο εύφορο νησί της Ρόδου.
Το νησί ήταν στην κυριαρχία της Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας αλλά το δίκαιο των σταυροφόρων δεν αναγνώριζε τέτοιες ευαισθησίες. Οι ιππότες του de Villaret αποβιβάστηκαν στη Ρόδο το 1306 και γρήγορα κυριάρχησαν στην ενδοχώρα, αποκλείοντας την βυζαντινή φρουρά στο φρούριο της Ρόδου.
Με τη βοήθεια των στόλων της Γένοβας και της Βενετίας, που επίσης εποφθαλμιούσαν τη Ρόδο και τα γύρω νησιά, για να ελέγξουν το εμπόριο μεταξύ Αιγαίου και Ανατολής αλλά και Μικράς Ασίας και Ευρώπης, ο αυτοκράτορας Ανδρόνικος Παλαιολόγος κατάφερε να ανεφοδιάσει τη φρουρά (ακόμα και με Τούρκους μισθοφόρους), κρατώντας τους ιππότες του Μεγάλου Μαγίστρου μακρυά. Αλλά στηριγμένη σε ξένες δυνάμεις η ισχύς του Βυζαντίου δεν μπορούσε να αντισταθεί για πάντα. Οι Ιωαννίτες ιππότες ήρθαν σε συμφωνία με τους Γενοβέζους, ανταλλάσσοντας εμπορικά προνόμια στην μελλοντική ιπποτική Ρόδο και με υπόσχεση αναγνώρισης της παραχώρησης της Κω και της Λέρου, που ήδη οι Γενοβέζοι είχαν εξασφαλίσει από το Βυζάντιο.
Έτσι, οι Ιωαννίτες εκστράτευσαν από κοινού με τους Γενοβέζους κατά της Ρόδου. Η πτώση της πόλης έγινε όταν ο Foulques de Villaret εξανάγκασε το πλήρωμα ενός γενοβέζικου πλοίου που συνελήφθη με εντολές του αυτοκράτορα Ανδρονίκου, να πείσει τη φρουρά να παραδοθεί.
Στο εξής το τάγμα των ιπποτών του Αγίου Ιωάννη του Ιεροσολυμίτη θα μετονομαστεί σε τάγμα των ιπποτών της Ρόδου και θα αφήσει τη σφραγίδα του στο νησί. Θα ενισχύσει σημαντικά τις άμυνες του και θα αντισταθεί επιτυχώς στους Οθωμανούς μέχρι τα μέσα του 16ου αιώνα, οπότε θα καταφύγει στη Μάλτα.
