Έδρα του Τάγματος των ιπποτών του Αγίου Ιωάννη, το μικρό νησί της Μάλτας τέθηκε στο στόχαστρο των Οθωμανών που, ως συνήθως, συγκέντρωσαν μεγάλη αρμάδα και στρατό.
Το Τάγμα των Φιλοξένων Ιπποτών (λατινικά: Ordo Hospitalis Sancti Johannis Hierosolymitani ή Τάγμα του Ξενώνα του Αγίου Ιωάννη του Ιεροσολυμίτη) είχε ιδρυθεί ως μοναστικό τάγμα με βούλα του πάπα Πασχάλη του Β΄ το 1113, για να υπηρετήσει στην Ιερουσαλήμ φροντίζοντας τους αρρώστους εμπόρους και προσκυνητές στους Αγίους τόπους.
Ξενώνες και νοσοκομεία, όπου οι Ευρωπαίοι ταξιδιώτες, ασυνήθιστοι στις μετακινήσεις και στο κλίμα της Μέσης Ανατολής ανάρρωναν μετά την άφιξή τους, υπήρχαν από το 603 μ.Χ. αλλά το 1113, Βενεδικτίνοι μοναχοί στελέχωσαν επίσημα το νοσοκομείο και το 1118, ο Μέγας Μάγιστρος Ραϋμόνδος του Πουί στρατιωτικοποίησε το Τάγμα εκπαιδεύοντας τους μοναχούς στη χρήση όπλων και τακτικών έφιππης μάχης.
Το Τάγμα των Ιπποτών του Αγίου Ιωάννη ή Τάγμα των Φιλοξένων ή απλά οι Ιωαννίτες Ιππότες μετατράπηκαν σε ένα σχεδόν ανεξάρτητο και επίλεκτο Τάγμα με κοινοτική διαχείριση της περιουσίας τους, κάστρα, στρατώνες, ακόμα και νησιά, όπως και οι Ναΐτες. Μετά την εκδίωξή τους από τη Μέση Ανατολή, μετακόμισαν στα Δωδεκάνησα κι από εκεί, το 1530, στη Μάλτα.
Οι Τούρκοι είχαν ήδη εκδιώξει τους Ιωαννίτες από τη Ρόδο, ύστερα από μια επική πολιορκία, το 1522. Αφού περιπλανήθηκαν, οι ιππότες του Αγίου Ιωάννη έλαβαν την άδεια να εγκατασταθούν στο νησί της Μάλτας, μέχρι τότε κτήση του βασιλείου της Σικελίας, το οποίο οργάνωσαν μεθοδικά με ισχυρά τείχη και κάστρα φύλαξης ενισχυμένα με σύγχρονο για την εποχή πυροβολικό.
ΣΑΝ ΣΗΜΕΡΑ – 20 Δεκεμβρίου 1522: Πολιορκία και πτώση της Ρόδου από τους Οθωμανούς
Οι Οθωμανοί είχαν προσπαθήσει να εκπορθήσουν τη Μάλτα ξανά το 1551 αλλά αποκρούστηκαν. Τώρα, με τον αέρα του νικητή έχοντας ταπεινώσει τον ηνωμένο χριστιανικό στόλο Ισπανών, Γενοβέζων, Μαλτέζων, Νεαπολιτών και Παπικών έξω από την Τζέρμπα της Τυνησίας το 1560, πίστευαν πως το νησί της Μάλτας θα ήταν ώριμο να πέσει στα χέρια τους, απομονωμένο από τους συμμάχους του και αδύναμο να αντισταθεί. Μόλις η Μάλτα έπεφτε, η Σικελία θα ήταν το επόμενο βήμα και ύστερα, η Ιταλία και η Ευρώπη. Οι φιλοδοξίες του σουλτάνου Σουλεϊμάν του Μεγαλοπρεπούς δεν είχαν τέλος.
Με την άφιξη του οθωμανικού στόλου, οι δυνάμεις του τάγματος υπό τις εντολές του Μεγάλου Μάγιστρου, Ζαν ντε Βαλλέτ, αριθμούσαν λίγες εκατοντάδες ιπποτών και εκπαιδευμένων στρατιωτών. Με γενική επιστράτευση του πληθυσμού, συγκέντρωση των ιπποτών, Ιταλών και Ισπανών στρατιωτών, Ελλήνων και Σικελιωτών μισθοφόρων, ακολούθων, πεζοναυτών των γαλέρων, ακόμα και 500 σκλάβων ερετών (κωπηλάτες) συγκεντρώθηκαν περίπου 6.000.
Πριν κλειστούν στα τείχη, συγκέντρωσαν όλα τα ζώα και θέρισαν όλα τα σπαρτά και τους καρπούς για να μην βρει τίποτα ο εχθρός ενώ δηλητηρίασαν και όλα τα πηγάδια. Ο Οθωμανικός στρατός αποβιβάστηκε στις 18 Μαΐου, με δύναμη 48.000 ατόμων συμπεριλαμβανομένων 6.000 Γενιτσάρων επιλέκτων πεζών και 9.000 Σπαχήδων. Μαζί τους είχαν έναν τεράστιο πολιορκητικό πύργο, καλυμμένο με δέρματα ζώων για να μην καταστρέφεται από εμπρηστικά υλικά και από όπου οι Γενίτσαροι εξαπέλυαν βολές αρκεβουζίων και ελαφρού πυροβολικού εντός των τειχών.
Η πολιορκία θα είναι επίμονη και πολυαίμακτη και θα διαρκέσει ως τον Σεπτέμβριο αλλά τελικά οι Οθωμανοί θα αναγκαστούν να αποχωρήσουν. Το γεγονός προκάλεσε μεγάλη ανάταση ηθικού σε όλη την Ευρώπη, ώστε μέχρι και 200 περίπου χρόνια μετά ο Βολταίρος θα γράψει πως “τίποτα δεν είναι περισσότερο γνωστό από την πολιορκία της Μάλτας”.
Η Μάλτα αποτέλεσε το ανάχωμα της Οθωμανικής επέκτασης στην Ανατολή, που μέχρι τώρα είχε συνηθίσει μόνον στις νίκες και στις κατακτήσεις. Οι χριστιανοί αναθάρρησαν και έξι χρόνια μετά, ο ηνωμένος χριστιανικός στόλος θα τσακίσει τα οθωμανικά όνειρα στον κόλπο της Ναυπάκτου.