Ξεσπά η «Μεγάλη Πυρκαγιά» της Θεσσαλονίκης που θα κατακάψει μέσα σε 32 ώρες το ένα τρίτο της πόλης, αφήνοντας 73.000 κατοίκους άστεγους. Η φωτιά ξεκίνησε ένα φορτίο σανού που άρπαξε από μια οικιακή εστία. Η αρχική αδιαφορία για τη κατάσβεση, οι ισχυροί άνεμοι που φυσούσαν, η απουσία οργανωμένης πυροσβεστικής υπηρεσίας και η κατακράτηση των δεξαμενών με διαθέσιμο νερό από τις συμμαχικές δυνάμεις της Αντάντ, που στάθμευαν πέριξ της πόλης, είχαν σαν αποτέλεσμα η μικροεστία να γιγαντωθεί.
Το 1917, η Θεσσαλονίκη μετρούσε λιγότερα από πέντε χρόνια από την ημέρα που ο ελληνικός στρατός μπήκε στην πόλη ως ελευθερωτής. Η πόλη δεν είχε αλλάξει ιδιαίτερα από την μεσαιωνική εποχή και το ίδιο ίσχυε και για τις υπηρεσίες προστασίας της. Η δόμηση ήταν άναρχη, οι περισσότερες οικίες κατασκευασμένες από παλιά, εύφλεκτα υλικά, το σύστημα υδροδότησης και αποχέτευσης σχεδόν ανύπαρκτο ενώ οι κανόνες υγιεινής και ασφάλειας που οι μεγάλες ευρωπαϊκές πόλεις είχαν πασχίσει να αναπτύξουν τα τελευταία 300 χρόνια, στη Θεσσαλονίκη απλά δεν υπήρχαν. Επιπρόσθετα, τον Οκτώβριο του 1915, Αγγλο-Γαλλικά στρατεύματα αποβιβάστηκαν αιφνιδιαστικά στο λιμάνι καθιστώντας την πόλη ένα οχυρωμένο στρατόπεδο για τις επιχειρήσεις τους στο Βαλκανικό Μέτωπο του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου, δεσμεύοντας όλα τα μέσα και τις προμήθειες για τις ανάγκες τους.
Η πυρκαγιά επεκτάθησε σύντομα και στο κέντρο, όπου υπήρχαν τα μεγάλα διοικητικά κτίρια, ενώ παρά τις προσπάθειες στρατού και εθελοντών δεν έγινε δυνατόν να ελεγχθεί και να αναχαιτιστεί. Τελικά έσβησε μόνη της, προκαλώντας καταστροφές ύψους 8 εκατομμυρίων χρυσών λιρών κατακαίγοντας το 32% της πόλης, το Δημαρχείο, το Ταχυδρομείο, την Εθνική Τράπεζα, την Οθωμανική τράπεζα, τα διοικητικά κτίρια της εταιρίας ύδρευσης και αεριοδότησης, τμήμα του Αγίου Δημητρίου και άλλων δύο εκκλησιών, 12 Τεμένη, 16 Συναγωγές τα περισσότερα πιεστήρια και τις εφημερίδες, καθώς και 4.000 καταστήματα.
Τόσο η ελληνική κυβέρνηση όσο και οι αρχές της βρετανικής και γαλλικής διοίκησης αλλά και αμερικανικές αρχές, έλαβαν άμεσα μέτρα για τη φροντίδα του πληθυσμού. Σκηνές στήθηκαν και παραπήγματα οργανώθηκαν, μοιράστηκαν τρόφιμα, χιλιάδες μεταφέρθηκαν σε άλλες πόλεις (Αθήνα, Βόλος, Λάρισα), ενώ οργανώθηκαν έρανοι, ιδρύθηκαν ταμεία αποκατάστασης των θυμάτων και αποδόθηκαν αποζημιώσεις από ασφαλιστικές εταιρίες. Παρόλα αυτά, καθώς 50.000 από τους 70.000 αστέγους ανήκαν στην Εβραϊκή κοινότητα, οι μισοί περίπου μετανάστευσαν σε ευρωπαϊκές χώρες ή στην Παλαιστίνη.
Σημαντικό να αναφερθεί είναι ότι η ελληνική κυβέρνηση καλεσε τον Γάλλο αρχιτέκτονα και αρχαιολόγο Ερνέστ Εμπράρ για να επανασχεδιάσει την δομή της Θεσσαλονίκης. Η πλατεία Αριστοτέλους και άλλα σημεία στην σύγχρονη πόλη φέρουν τη σφραγίδα του Γάλλου αρχιτέκτονα, αν και πολλά από τα αρχικά του σχέδια αναθεωρήθηκαν και αρχειοθετήθηκαν, λόγω των πιεστικών αναγκών και των αρχαιολογικών ευρημάτων που ανακαλύφθηκαν στο κέντρο.
